◆相关报道◆
■多西环素在儿科应用的案例分析BobPhillips博士[5]总结了4篇报道中共14名年龄4天-8.3岁的儿童，发现用多西环素治疗1-17天，仅1名儿童发生牙齿染色可能与多西环素相关。这些研究的优点是大多有对照，而且检查医生不知；随访时间足够观察副反应。也有一些局限性，比如缺乏对多西环素的依从性数据；第二项研究样本太小，只有10名儿童，且有一些儿童用药剂量和持续时间的数据缺失；第一项研究中5名早产儿有一例轻微牙齿染色，但缺乏对照，且牙釉质发育不全和其他牙齿异常是早产的已知并发症。虽然存在一定的局限性，我们依然可以得到一些结论：8岁以下儿童10天以内用药，牙齿染色的风险可忽略不计；长期应用或者一天两次＞.9mg/kg的剂量需要更多研究；关于新生儿期用药的牙齿副作用的相关数据不足。（点击可查看大图）
■哮喘儿童使用多西环素的研究BenjaminVolovitz等人开展了一项回顾性队列研究[6]，包含61名8岁以下哮喘儿童，其中31名接受了多西环素治疗，第一天4mg/kg的剂量，后面9天mg/kg的剂量，每天两次。对照组30名儿童接受传统治疗，如β受体激动剂和糖皮质激素。通过询问父母，反馈得知多西环素的治疗效果非常显著，仅一名儿童没有效果。经牙医检查后发现，在任意组均未检测到儿童有牙齿染色，表明对哮喘未受控制的-8岁儿童，应用多西环素治疗达到4个疗程不会导致牙齿染色。（点击可查看大图）■落基山斑疹热（RMSF）儿童使用多西环素的研究SuzanneR.Todd等人[7]分析了多西环素在RMSF儿童中的使用情况。首先收集了四环素类抗生素用药的报道，对象分别是囊性纤维化、新生儿和哮喘患者。可以看到：长期使用金霉素和土霉素的儿童，有80%发生了牙齿染色；
短期使用四环素的，有9%发生了牙齿染色；
使用过金霉素、四环素和土霉素的，有38%发生了牙齿染色；
使用混合四环素的，有3%发生了牙齿染色；
使用多西环素的则没有发生牙齿染色。
其中71名RMSF儿童，58名8岁以前使用平均1.8个疗程多西环素治疗，13名未使用多西环素治疗。多西环素平均疗程7.3天，平均剂量.3mg/kg，平均年龄4.5岁，98%口服，97%一日两次。两组均未发现四环素样牙齿染色，且两组的牙齿阴影和牙釉质不全状况也无显著性差异。该研究同样存在一些局限性：仅评估了牙齿的一些外部的可视性指标，如染色和牙釉质发育不全；
问卷反馈的真实性存疑（是否严格按照处方疗程，儿童理解问卷项目的能力）；
可能受牙齿阴影的个体差异影响；
可能受牙齿检查的评分一致性（inter-ratervariability）影响。
（点击可查看大图）■脑炎儿童使用多西环素的研究HeidiPo¨yho¨nen医生[8]年报道了38名平均年龄4.7岁的脑炎儿童使用多西环素的研究，多西环素剂量为前-3天10mg/kg/天，此后5mg/kg/天，平均用药时间为1.5天。结果发现所有儿童在牙齿发育过程中均未检测到四环素样染色或牙釉质不全。该研究的局限性是仅名儿童在1岁之前用药，无法充分评估药物对婴儿的副作用；仅评估了牙齿的一些外部的可视性指标。优点是对于恒牙可见染色的最终临床意义；由两位经验丰富的儿科牙医独立检查。值得注意的是，这是第一次在儿童中长时间静脉注射高剂量多西环素的研究，其中7名儿童接受了静脉注射。（点击可查看大图）本文筛选出四篇关于8岁以下儿童使用多西环素的文献，共5个案例，涉及名儿童，其中16名有多西环素使用史，包括两名1岁以下儿童，在5名早产儿中仅1例发生轻微牙齿染色可能与多西环素相关。在有对照组的研究中，使用多西环素组和未用多西环素组在牙齿染色上没有显著性差别。这表明，8岁以下儿童使用多西环素不会导致四环素牙，1岁以下儿童使用多西环素与牙齿染色的关系还需进一步研究。◆讨论◆
■多西环素对钙离子亲和力较低
有文章报道，同样抗生素量的情况下，土霉素与钙离子结合的百分比是36%，美他环素和四环素是39.5%，去甲乙酰四环素是74.5%，而多西环素只有19%，说明多西环素对钙离子的亲和力相对较低[9]，这很可能就是多西环素不会导致牙齿染色的原因。
■仅凭结构推断药理性质和副作用不可靠目前的多四环素剂量比50年前的四环素类剂量小10倍以上，治疗时间短于14天。然而按照美国FDA分类标准，四环素类被分为D类，多四环素的明确优势被这一分类标准所掩盖。FDA在十多年前就指出了基于“分类效应”（ClassEffects）的错误分类风险：“通过理解构效关系和药理作用模式，在某些情况下可以预测新药的安全性和有效性。但是，这类知识通常不能预测药物对人的致畸作用。例如，沙利度胺和苯哌啶酮在化学结构上密切相关，但是没有证据表明苯哌啶酮具有致畸性[10]。
■抗支原体感染使用多西环素收益大于风险支原体感染常用药物为四环素类和大环内脂类，随着大环内脂类耐药日益严重，儿童支原体感染即将面临无药可用的处境。国外相关临床研究提示，多西环素抗支原体感染以及其他一些感染效果显著，且未发现牙齿染色的确切报道。基于风险与收益的对比，应重新考虑将多西环素纳入儿童支原体感染的治疗当中。尽管如此，鉴于药品说明书的法律效应，建议医生在应用多西环素治疗8岁以下儿童感染性疾病时，对患儿监护人要实行告知并签署知情同意书。参考文献[1]张宇(摘).FDA要求对氟喹诺酮类药加黑框警告[J].国外药讯,,11:9-9.[]史大伟.耐药肺炎支原体感染的抗生素治疗进展[J].中华实用儿科临床杂志,08():-.[3]HochbergB.Discolorationofteethinducedbytetracyclineadministeredantepartum[J].Jama,,(7):-.[4]李开俊.多西环素的不良反应与临床合理应用[J].中国误诊学杂志,(0):-.[5]PhillipsB.Towardsevidencebasedmedicineforpaediatricians[J].ArchivesofDiseaseinChildhood,,9(1):64-64.[6]VolovitzB,ShkapR,AmirJ,etal.AbsenceofToothStainingWithDoxycyclineTreatmentinYoungChildren[J].ClinicalPediatrics,,46():11-16.[7]ToddSR,DahlgrenFS,TraegerMS,etal.NoVisibleDentalStaininginChildrenTreatedwithDoxycyclineforSuspectedRockyMountainSpottedFever[J].TheJournalofPediatrics,,(5):-.[8]PoyhonenH,NurmiM,PeltolaV,etal.Dentalstainingafterdoxycyclineuseinchildren.[J].JournalofAntimicrobialChemotherapy,,7(10):-.[9]VonWittenauS.SomePharmacokineticAspectsofDoxycyclineMetabolisminMan[J].Chemotherapy,,13(1):41-50.[10]CrossR,LingCL,DayNP,etal.Revisitingdoxycyclineinpregnancyandearlychildhood–timetorebuilditsreputation?[J].ExpertOpiniononDrugSafety,,15(3):-38.曹忠强
医院药师
苏州大学药理学硕士从事临床药学与门诊药学工作1年End
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