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FlickAC,LeverettCA,DingHX,etal.SyntheticApproachestotheNewDrugsApprovedDuring[J].JournalofMedicinalChemistry,,XXXX(XXX).
本文就化合物的合成与合成中的常见问题进行探讨学习，对文献中的部分原文进行了翻译，目的在于方便研究学习，详细内容请自行查阅文献原文。本文内容仅供学习，请勿转载商用。
目录
1.依拉环素简介
2.逆合成分析
3.依拉环素异恶唑4（4-酒石酸盐）的制备
3.1中间体二溴化物6的合成与讨论
3.2中间体异噁唑7的合成与讨论
3.3苄基中间体8的合成与讨论
3.4中间体醛9的合成与讨论
3.5乙烯基对映选择性的加成与讨论（第一代路线）
3.6关键中间体异噁唑4的合成与讨论
3.7烯丙胺成盐的方法与讨论
4.小结
1.依拉环素简介
依拉环素属于四环素类抗生素，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗18岁及以上患者的复杂腹腔内感染。依拉环素是一种全合成的广谱抗生素，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株均表现出有效的活性，其中包括许多已获得四环素特异性耐药机制的菌株[1]。依拉环素由TetraphasePharmaceuticals发现和开发，并被授权给EverestMedicines在许多东亚国家进行商业化。
依拉环素结构式
依拉环素是一种全合成四环素，其制备路线高度收敛，最早由哈佛大学AndrewMyers教授的实验室描述[2]。这条路线后来在TetraphasePharmaceuticals进行了改进，从而导致了依拉环素的发现和开发[3]。所描述的路线已在多公斤级的主要和专利文献中公开[4]。
2.逆合成分析
逆合成分析示意图
依拉环素的结构中，四个并联的环是最显著的结构特征，因此，在逆合成分析中，构建四环碳骨架是合成的关键。
设想依拉环素(I)可以通过化合物1的阴离子和迈克尔受体2之间的迈克尔加成-迪克曼环化反应得到。
设想三环中间体2来自将异恶唑4的阴离子加成到醛3上，然后进行分子内Diels-Alder反应以构建2的碳骨架。这里没看明白的小伙伴不要纠结和着急，这里构建碳骨架的描述只用了一句话，而实现这一设想却用了好几步反应，具体见后文。
设想异恶唑4来自马来酸二甲酯5，手性乙烯基胺立体中心是通过Ellman亚磺酰胺助剂构建的。
3.合成实现
接下来我们一步一步解析，看看化学家如何完成依拉环素的全合成和公斤级放大的。
3.1中间体二溴化物6的合成与讨论
在偶氮二异丁腈（AIBN）和紫外光存在下用溴处理马来酸二甲酯5以92%的产率得到二溴化物6。这一步就是经典的溴对烯烃的自由基加成。
马来酸二甲酯的二溴加成在深入查阅文献后，我得到了如下的细节：
实验表明，6的制备可以简单地通过将马来酸二甲酯5的二氯甲烷(DCM)溶液与分子溴（1.1-1.3当量）回流2-3天来实现。选择马来酸二甲酯而不选择其反式异构体富马酸二甲酯的主要原因是成本。
加入AIBN后，反应时间可缩短至24h。进一步的研究发现，溴化在少量水的存在下顺利进行，并在普通白炽灯泡的光辐射下显着加速。使用AIBN、水和光的组合，该反应通常在工厂环境中在7小时内完成。
马来酸二甲酯5异构化为富马酸二甲酯5A随着溴的加入，化学家在反应开始时观察到显着的放热。加入少量溴后，通过HPLC和1H-NMR分析反应混合物表明5几乎完全异构化为富马酸二甲酯5A，化学家将观察到的放热归因于这种现象[5]。
在通过HPLC确认5和5A被消耗完全之后，通过添加无机还原剂（通常为硫代硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠）的水溶液小心地淬灭过量的溴。在实验室制备中，二溴化物6通常以由两种非对映异构体组成的固体形式以定量产率分离。值得注意的是，在一次制备中，在淬灭后观察到大量的5A（~20%）。
研究表明，如果6的溶液在室温（~20°C）下与这些无机还原剂的浓缩溶液长时间接触，则在几个小时内很容易发生大量的6还原生成5A。而邻二溴化物脱溴为相应的(E)-烯烃的反应已有详细记录[6]。
这种逆反应的速率取决于水层中还原剂的浓度以及淬灭和分液过程中的温度。经过筛选，亚硫酸氢钠是最温和的试剂，如果在较冷的温度(0-5°C)下使用稀释溶液(5wt%)，则可以稳定几个小时。
通常，在用庚烷沉淀分离产物后，产率为90-92%。由于6是一种皮肤刺激物，因此在处理后将溶剂从DCM转换为甲醇，并且6在制备过程中未经分离直接用于下一步。
3.2中间体异噁唑7的合成与讨论
在叔丁醇钾的存在下，6与羟基脲的缩合以66%的产率提供异噁唑7。
化学家接下来研究了6到异噁唑7的转化。已报道的条件是在环境温度下，使用甲醇作为溶剂，以羟基脲和甲醇钠为反应试剂[7]。将甲醇钠（4当量，或者叔丁醇钾4当量）添加到6（1当量）和羟基脲（1.05当量）的甲醇悬浮液中，同时保持温度低于5℃。
异恶唑7与明显的副产物(~25%)一起迅速形成，其结构根据LC/MS和NMR暂时指定为7A。
可能的副产物结构式
在将反应升温至20-30°C时副产物7A被消耗掉。
而升温前后7的产量测定相似，表明7A不是反应中间体。随着反应从0°C升温至室温，通过HPLC以氯苯为内标跟踪产物和副产物的面积积分，进一步证实了这一点。结果表明副产物7A???????缓慢消失，而7的浓度在整个过程中保持恒定。
化学家们曾致力于降低副产物7A的初始比例。然而，事实证明7A的形成在广泛的反应条件下具有惊人的弹性，但幸运的是，当反应混合物升温时，化合物7A分解并最终在产物7从水溶液中沉淀期间被清除。
通过实验，化学家发现一个很有价值的规律：只要排除水分，异恶唑7在碱性甲醇溶液中就非常稳定。如果向反应混合物中直接加入酸性水溶液来淬灭，将导致7的甲基酯发生不同量的水解而得到羧酸7B，即使淬灭进行得很快，也无法避免副产物的产生。另一方面，如果将含有7的反应混合物添加到酸性水溶液中，则淬灭平稳且没有形成7B。
对这个现象的一个简单理解是：将酸性水溶液倒入反应液中，此时酸与反应液中的部分碱中和，剩余未淬灭的碱则在水存在下发生水解反应。相反，将反应液倒入酸性水溶液中时，倒入的那部分反应液中的碱被酸完全中和，从而避免了碱水解反应的发生。
在实验室规模上，在通过淬灭和过滤去除一些无机物后，甲醇被蒸馏，7可以通过使用甲基叔丁基醚（MTBE）或2-甲基四氢呋喃(MeTHF)从所得水性混合物中萃取来分离，后者由于更好的溶解性而更有效。
为了在更大尺度下制备，化学家进行了两个观察：
在非常低的pH值(2)下，即使在蒸馏温度(30~40°C)下仅几个小时后，也会形成大量的7B。pH值3~4的范围下稳定性会有所改善。在更高的pH值(6~7)下，在蒸馏甲醇所需的长时间内，该过程似乎非常稳定。
一旦通过蒸馏除去甲醇，7就会从酸性水溶液中沉淀出来。从该沉淀中获得的产物纯度95%，并且可以以良好的产率(~70%)直接回收。
大量制备时，将反应混合物加到HCl/H3PO4水溶液的混合物中，使最终pH值为3~6。将混合物的pH值调至6~7，蒸馏甲醇，得到7的水溶液。7的羟基质子的酸性足以在此pH范围内形成盐，而使其溶解在水中。将混合物重新酸化使7沉淀，通过过滤收集。
3.3苄基中间体8的合成与讨论
已有文献报道了在丙酮中使用溴化苄对7的羟基进行区域选择性（O:N=91:9）苄基化[8]，并且在化学家手中取得了小规模的成功。
经过筛选的最优条件
然而，反应条件的适度放大得到了依赖反应规模的不期望的N-Bn衍生物8A，产率为5-20%。
副产物8A反应式为降低副产物的比例，化学家进行了条件筛选：在几种溶剂（即THF、丙酮、甲苯、DMF或NMP）中，使用碱（如K2CO3、Na2CO3、DBU或DIPEA），在室温至60°C的温度范围内检测该苄基化反应。其中，在60°C下将苄基溴（1.1-1.2当量）缓慢（3-4小时）添加到7和K2CO3（2当量）以及5倍体积的NMP的混合物中的反应条件获得最佳结果。
这些反应条件能以可接受的产率得到所需产物，但其中存在约2%的8A。
化学家试图通过重结晶和打浆的方式去除8A，但由于8在大多数有机溶剂中具有高溶解度，导致产品溶解在母液中而大量损失，该方法因此被证明是不成功的。用水体系重结晶有时是成功的，但8以油状物出现通常是一个问题。最后发现通过一小块硅胶垫过滤甲苯提取物可以去除极性更大的8A以及其他基线杂质。然后可以将产物在甲苯中的最终溶液直接使用在随后的还原步骤中。
副产物8B和8C的结构式该程序用于初始制备，并在观察到不同量的副产品8B和8C的情况下取得了合理的成功。
如果将非酸性水溶液直接添加到反应混合物中，尤其是缓慢添加，则在后处理过程中会加剧8B的形成。羧酸8B很容易被碱性水溶液洗掉，形成的8C都可以回收转化为8。
在最初的制备之后，化学家以DBU为基础重新研究制备。当DBU与苄基溴结合使用时，仅观察到4-5%的8A，但是DBU与苄基溴迅速转化为季铵盐，导致两种试剂的非生产性消耗。使用苄基氯使反应明显变得更干净，几乎检测不到8A的量，并且季铵化反应要慢得多。使用可接受的过量的DBU和BnCl即可完成反应。此外，只要反应开始时水分含量低（KF0.1%），观察到的8B和8C就很少。
最优操作如下，固体7溶解在NMP（4倍体积）中。加入DBU（~1.25当量）和BnCl（~1.28当量）并将所得混合物在5-10°C下搅拌24小时。反应完成后，将混合物加入HCl水溶液和甲苯中以减少8B的形成。得到的甲苯溶液可直接用于下一步。
3.4中间体醛9的合成与讨论
使用DIBAL将酯8还原为醛9是常见反应并已被报道。
然而，产品经常被不可接受量的过度还原到醇的9A污染，需要进行色谱纯化。由于9A进一步反应产生的下游产物难以去除，因此化学家将重点转移到两步还原氧化方案，该方案使用醇9A作为中间体，用于从8制备9。
在乙醇中，NaBH4将8还原为9A具有极好的收率。此外，醇9A是可以重结晶至高纯度的固体。
9A氧化生成9的这一步比最初预期的更复杂。化学家最初使用基于DMSO-SO3*吡啶的系统，该系统已在另一个项目中被成功使用。该试剂在高达50g规模的反应中产生了良好的所需醛的收率；但在较大的反应中，转化不完全并且反应在生成50-70%的产物时停滞。添加更多试剂不会导致完全转化，相反，观察到杂质增加，两个最有问题的暂定为甲硫基甲基醚9B和硫酸酯9C。
这两种杂质分别以3-10%和高达25%的比例形成。
尽管努力通过改变溶剂、试剂量、添加时间和添加顺序来优化该反应，但化学家未能成功开发出该试剂的强氧化性。
此外，化学家筛选了许多氧化条件，包括活化的MnO2、使用TEMPO的几种条件和各种类似Swern氧化的条件。基于TEMPO的条件总是导致9A大量过度氧化为羧酸8B。使用低温Swern条件获得最佳结果。
选择该系统进行进一步开发。将9A的溶液加入由DMSO（2当量）和草酰氯（1.3当量）形成的体系中，在-70至-60°C下反应1小时。加入三乙胺（3当量）并将混合物缓慢加热，经过后处理后，以91%的收率获得9。
以良好收率获得9的关键是添加三乙胺后在较冷温度下的保持时间，因为9A的消耗在-70至-60°C下需要大约1小时。如果让反应升温太快，由于副产物的形成，产率会显着降低。这种两步还原-氧化方案用于制备足够量的9以支持药物发现和早期开发。
但是，两步法无法避免低温条件，这令化学家感到失望，化学家重新检查了8到9的DIBAL直接还原。进一步的调查揭示了在制备过程中成功扩大规模所必需的关键因素。
在上一步的制备中，化学家使用甲苯作为溶剂，以便将上一步中的材料进行连投。在增大规模后，反应混合物中的起始材料在冷却至-70°C时沉淀，化学家认为这种沉淀是形成大量醇9A以及8的不完全消耗的原因。
化学家发现，在反应条件下加入DCM增加了8的溶解度，从而避免了沉淀。还原完成后，缓慢加入甲醇，同时保持内部温度低于-70°C，以淬灭剩余的试剂。低温对于避免淬灭过程中9的还原至关重要。迄今为止，制备的产量一直很高(89-99%)，HPLC纯度92%。
3.5乙烯基对映选择性的加成与讨论（第一代路线）
Myers和Brubaker开发的乙烯基手性加成到醛9的方法是使用norephedrine衍生物10A的推定化学计量络合物10C。
提出了立体化学模型10D来解释观察到的手性选择性[9]。
据报道，使用二乙烯基锌10B在实验室中提供了10的高产率和高对映体选择性。
二乙烯基锌是通过将乙烯基溴化镁添加到ZnCl2的乙醚溶液中来制备的。
制备二乙烯基锌的方程式加入1,4-二氧六环后，形成大量卤化镁盐，通过过滤将其除去会很缓慢且不切实际。尝试在不过滤的情况下使用10B导致形成基本上外消旋的10。
使用ZnI2或ZnBr2作为锌源同时省略过滤导致ee提高，但10的ee仍然不可接受（分别为60%ee和66%ee）。从早期使用ZnCl2制备二乙烯基锌的实验中可以看出，必须去除无机盐才能获得具有可接受光学纯度的10。
假设生成的过量镁盐干扰了不对称诱导的高度有组织的过渡态，这促使化学家思考如何在不存在过量路易斯酸盐的情况下生成有组织的复合物。化学家认为这可以通过将系统中的所有路易斯酸盐加入过渡复合物中来实现。
经研究，可以使用烷基锌试剂作为：1.使氨基醇配体去质子化的碱[10]；2.可以参与有组织的复合物以高度对映选择性方式将乙烯基传递到10的锌源。
在初步筛选后，使用不同的烷基锌试剂、乙烯基溴化镁和氨基醇10F的组合进行了一项研究，其中氨基醇10F可以很容易地从ephedrine中制备，该研究证明了这些组合是底物9的一种特殊添加剂。
使用烷基锌等组合的研究化学式向二烷基锌（1当量）与10F（2当量）的反应中加入乙烯基溴化镁（2当量），该反应生成了一种络合物，该络合物与9（1当量）在~-78°C下反应以制备具有可接受的ee的10。
在这个过程中，镁原子是过渡络合物的一部分，避免了过滤。从下表中可以看出，该反应对所使用的溶剂相对不敏感（第1-6行）。但是，仅使用1当量的二乙基锌会使溴化乙烯基镁选择性损失（第7行）。
醛9的第二代乙烯基化的优化可能的机理如下所示。二乙基锌与10F反应生成Zn(II)醇盐10G。向该复合物中加入乙烯基溴化镁（2当量）将在形式上生成10H（2当量）和二乙烯基锌（1当量）。二乙烯基锌与10H的络合类似于上面显示10C的生成过程，络合产生10J。9与10J反应，然后传递乙烯基，如10K所示，其中醛氧与镁原子螯合，乙烯基通过六元过渡态转移，以发挥醛表面选择性。这可能是Oppolzer系统的扩展，其中锂原子被镁取代。
在很多情况下，使用二乙基锌导致乙基加成到9中的醛基的副产物产生。
化学家将此副反应归因于二乙基锌与10F的不完全反应。当10F和二乙基锌在60°C下加热数小时以完成二乙基锌的消耗，然后冷却并加入乙烯基溴化镁（2当量）时，获得了最具重现性的结果。
在-78°C下将9的溶液添加到所得试剂中，以良好的产率(~90%)和ee(89%至92%)可重现地提供10，用于最多0.5kg规模的中间体9。后处理后，dimethylephedrine10F可以通过酸/碱提取轻松回收并重新使用。
该过程被转移到制备工厂，在那里使用L反应器分批生产60kg所需的醇，平均ee为86.4%，产率为88%。生产过程中化学家发现需要高温的10G的形成和需要低温条件的9的乙烯基化必须在一个反应器中进行，以避免损失选择性。在10G形成后切换烧瓶/反应器导致实验室规模和生产设施中的ee较低。由于低温条件需要与生产设施环境中的加热不同的传热介质，因此需要大量的工程规划才能在短时间内将用于加热的反应堆转变为低温容器。这促使化学家开发了一种替代的乙烯基化方法（另有文章讲述）。
3.6关键中间体异噁唑4的合成与讨论
10的甲磺酸化进行得快速而干净，但随后的置换产率降低，这主要是由于两种主要杂质，暂定为甲磺酸乙烯基酯4A和线性胺4B。
为了尽量减少这两种杂质，置换应在低温（-20至-15°C）下开始，然后逐渐升温至0°C，以推动反应完成。
化学家最初筛选了不同的离去基团（即甲苯磺酰基、4-和2-硝基苯磺酰基以及三氟甲基磺酰基）以试图抑制这些杂质，但化学家得出的结论是甲磺酸盐是最佳的。
化学家调查了二甲胺的几种来源以及各种溶剂（上表）。在所有情况下，甲磺酸盐均在-20°C下形成，在相同温度下加入二甲胺，然后升温至0°C并淬灭。
3.7烯丙胺成盐的方法与讨论
烯丙胺是一种油，首先通过酸/碱萃取进行纯化。它可以通过柱色谱进一步纯化，但除了在大规模制造、储存和运输过程中偏爱结晶固体之外，化学家还想研究盐的形成，以提高纯度和手性纯度。
筛选12种不同手性酸（即L-(-)-10-樟脑磺酸、(+)-10-樟脑磺酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-酒石酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、D-(-)-奎宁酸、L-焦谷氨酸、L-(-)-苹果酸酸和D-(+)-苹果酸）分别在7种不同的溶剂（即甲苯、乙酸乙酯、MTBE、IPA、丙酮、水和乙腈）引发。
从筛选中化学家发现胺4与D-二对甲基苯甲酰酒石酸(DTTA)、L-(+)-酒石酸和D-酒石酸形成结晶盐，回收率良好。虽然D-酒石酸没有改善ee，但DTTA仅在乙腈中将ee提高了4%，而L-酒石酸在除甲苯之外的所有溶剂中都将ee提高了约5%，因为L-酒石酸不溶于甲苯.
NMR显示盐中胺和DTTA的比例始终为1:1，无论加入的酸是1当量还是0.5当量。
进行了更大规模（2g）的实验以比较这两种酸和各种溶剂系统，烯丙胺4的ee为89%。使用丙酮/甲苯作为溶剂的L-(+)-酒石酸获得了最佳结果，该溶剂被选择用于进一步放大和制备。丙酮与不良溶剂甲苯的比例可根据粗产物的ee和终产物的目标ee进行调整。
在此开发之后，成功进行了内部制备生产，以大规模评估稳健性。然后将该程序转移到生产大约48kg酒石酸盐的生产设施。制备4的第一代路线总结在下图中[11]。
4.小结
至此，合成关键中间体4的第一代路线已经成功应用至规模化生产，接下来将攻关另一个关键中间体的合成。然而在乙烯基选择性加成的这一步中存在温度转变，对规模化生产不利，化学家也开发出了第二代路线。
后续关键中间体的合成分析以及第二代路线的讲述将在后面文章中详细讲解，精彩还在继续。
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